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骨头打开了癌症转移骨骼愈合的新窗口,团队探索癌症劫持如何伤口愈合成长和传播

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弗吉尼亚大学医学院的研究人员发现了一种对于正确血管形成至关重要的成分,这解释了为什么许多有希望的治疗失败了。该发现为更好地治疗从糖尿病到心脏病发作和中风等一系列严重疾病的努力提供了重要方向。

俄勒冈州的研究人员设计了一种能够以前所未有的精确度复制人体骨组织的材料,从其微观晶体结构到其生物活性。他们正在利用它来探索基础疾病过程,例如骨转移性肿瘤的起源,以及治疗大骨损伤。

弗吉尼亚大学医学院的研究人员已经阐明了癌症是如何劫持身体自然伤口愈合反应以促进生长和扩散的。

【通过动物干细胞实现的长久血管修复】埃默里大学医学院的干细胞研究人员已经提出了为血管建立长期的“修补填缝”。该研究可以形成来自患者自身细胞的外周动脉疾病治疗的基础。他们的结果最近发表在“循环”杂志上。

到目前为止,寻求生长血管的科学家几乎专注于仅生长由内皮细胞组成的血管内层。希望这些内皮细胞然后将募集形成完整的功能性血管所需的任何其他细胞类型。但由UVA Robert M. Berne心血管研究中心主任Gary K. Owens博士领导的研究人员已确定,只有当这些血管与其他细胞类型(称为血管周围细胞,包括平滑细胞)一起生长时才能正常发育。肌肉细胞和周细胞。研究人员将这些血管周围细胞比作橡胶软管或汽车轮胎的外支撑层,没有它们爆裂或泄漏。

基本上它是一种小型化的骨头,我们可以在72小时或更短的时间内生产出来,生物医学工程师Luiz Bertassoni说道,他是DDS博士,OHSU牙科学院助理教授,也是CEDAR,OHSU奈特癌症研究所癌症早期检测高级研究中心。

研究人员已经确定了内皮细胞内的特定过程 - 血管内的细胞 - 肿瘤用来建立自己的血液供应。这些过程通常被身体用于修复组织,治愈伤害和生长新血管,但是肿瘤会共同选择它们来制造血管,滋养它们并促进它们的生长。

由Young-sup Yoon,MD,PhD领导的团队开发了一种新的产生内皮细胞的方法,其构成了人诱导的多能干细胞的血管内衬。当内皮细胞被支持性凝胶包围并植入小鼠受损血管,成为动物血管的一部分,存活10个月以上。

大多数关于血管生成[血管形成]的研究都集中在管道本身的内衬上,研究人员Daniel L. Hess说。这一点已经得到了很好的理解。但是,如果能够获得能够承受血压所产生的机械力的完整功能性血管,我们真的不太了解。

与真正的骨骼一样,这种材料具有3D矿物结构,其中包含骨细胞,神经细胞和内皮细胞,这些细胞自组织成功能性血管。

肿瘤不仅仅是一个恶性癌细胞球,对吗?它几乎就像一个微型器官,创造或共同选择自己的血液供应,UVA微生物学,免疫学系的Andrew C. Dudley博士解释说。癌症生物学。随着肿瘤的发育和发展,肿瘤就会被窃取。它会窃取生理过程,从而帮助它。而其中一个过程就是伤口愈合。这就是我们一直在研究的

“我们尝试了几种不同的凝胶,然后找到最好的凝胶,”尹说。 “这是我梦想成真的一部分:内皮细胞真的有助于内源性血管生长,当我将这些结果显示给现场的人时,他们会惊叹”哇“。

UVA的新发现有助于回答这一问题 - 并且通过这样做,可以节省科学家从追求治疗策略的时间,精力和成本中获取最终的成果。

值得注意的是,我们这个领域的研究人员已经习惯于在蛋白质混合物中培养细胞来近似细胞如何在体内生存。但这是第一次任何人能够将细胞嵌入矿物质中,这就是骨组织,Bertassoni说。

  • 肿瘤如何颠覆伤口愈合过程。

他说,以前在其他地方实现相同效果的尝试将植入细胞仅持续数天至数周,尽管这些研究主要使用成体干细胞,如间充质干细胞或内皮祖细胞。

创新与协作

而这正是使新材料成为研究骨骼功能,疾病和骨骼再生模型的前景。通过这种模型系统,你可以开始询问骨细胞如何吸引不同类型的癌症,癌细胞如何进入骨骼,骨骼如何参与骨髓功能的调节,Bertassoni说。

意外的多样性

他补充说:“当细胞自身植入时,许多细胞会迅速死亡,主要的治疗益处来自于其分泌的生长因子。 “当这些内皮细胞在凝胶中递送时,它们被保护,大多数这些内皮细胞迁移到血管并融入其中需要几周的时间。

这一发现是通过在UVA的两个不同实验室中偶然收集研究而实现的。赫斯正在罗伯特M.伯尔尼心血管研究中心的欧文斯实验室和UVA的Brian Annex医学博士研究外周动脉疾病的模型,而另一位研究员莫莉R.凯利高斯正在研究一种血液模型她在UVA生物医学工程系的Shayn M. Peirce博士实验室开发了血管。

甚至可以解剖导致白血病等疾病的机制。Bertassoni在博士后研究员Greeshma Nair,博士,博士生Avathamsa Athirasala,M.Sc.Eng。和其他合着者的期刊上发表了自然研究成果。

有趣的是,研究表明,内皮细胞具有以前未知的专业化程度,这些专业化程度因个体细胞而异。有些人似乎比其他人有更好的形成新血管的能力。

Yoon是乔治亚理工大学和埃默里的华莱士H.库尔特生物医学工程系埃默里大学医学院医学教授。本文的第一作者是博士后,现任首尔延世大学医学院的Shin-Jeong Lee博士。

通过将这两个模型结合在一起,研究人员能够确定血管周围细胞在血管形成中的重要作用,并确定该过程所需的基因Oct4。以前,人们认为Oct4仅在早期发育过程中仅在胚胎干细胞中有活性,并且在成体生物中永久灭活。这种观点持续到两年前,当欧文斯实验室显示它在血管内形成动脉粥样硬化斑块时在平滑肌细胞内重新激活,并且需要在那些病变上形成保护性纤维帽,以防止它们破裂和引起心脏攻击或中风

类似于轮胎上的补丁。现在实验室已经证明,Oct4在船舶自身的形成中起着重要作用

  • 具有讽刺意味的是,

利用Kelly-Goss的模型,研究人员能够实时检查血管的形成。他们发现缺乏血管周围细胞覆盖的血管形成不完全并且血液泄漏。多次失败的试验假设血管周围细胞只是被动的追随者,欧文斯解释说。但没有他们,他说,整个过程都停止了。重要的是,他们发现内皮细胞和血管周围细胞通过Oct4依赖性过程相互通信,没有它,就不能形成功能性非渗漏性血管或血管网络。

最终,这意味着科学家们必须采用更复杂的方法来培养新血管,这是一个在正常生长和繁殖以及伤口修复中发挥重要作用的过程。

能够在实验室中设计真正的骨骼组织也可以改变再生医学,Bertassoni说,因为目前对大骨折的治疗需要切除患者自身健康的骨骼,以便可以植入受伤部位。

博士生James V. McCann能够使用一些先进的方法,根据他所谓的功能多样性对各种内皮细胞进行分层。这部分是基于细胞内特定类型的microRNA及其靶向的基因的数量。微小RNA是负责控制基因表达的微小分子,这个过程在癌症中变得越来越糟糕。

诱导的多能干细胞可以通过使用被称为Yamanaka因子的基因或蛋白质的组合重新编程皮肤或血液细胞,该基因以2012年诺贝尔奖得主Shinya Yamanaka命名。 Yoon的实验室开始使用iPSCs,引导他们成为中胚层,成为肌肉和血液的胚胎细胞,然后使用生长因子将其引导成内皮细胞。研究人员使用磁选机系统分离显微镜下具有“鹅卵石样”外观的纯内皮细胞,并可在培养物中形成管状结构。

该配方开始于将人类干细胞混合到装有胶原蛋白的溶液中,胶原蛋白是骨组织基质中丰富的蛋白质。胶原蛋白连接在一起,形成嵌入干细胞的凝胶。研究人员然后用溶解的钙和磷酸盐(骨骼的矿物质)的混合物填充凝胶。他们添加了另一种关键成分,即来自牛奶的蛋白质骨桥蛋白,以防止矿物质过快地形成晶体。这种添加剂附着在钙和磷酸盐上,也可以最大限度地减少矿物质对细胞的毒性。

他发现,富含这种特殊microRNA的内皮细胞难以发芽新血管,而那些血管较少的内皮细胞则更好。甚至在发育中的肿瘤内的个体内皮细胞中,量也不同。

“其他团体以前做过这样的事情,但主要的一点是,我们使用的所有文化组件都将与临床应用相兼容。”Yoon说。

混合物通过关于海绵状胶原中DNA链宽度的通道网络扩散,溶解的矿物质沉淀成有序的晶体层。

观察乳腺癌样本,研究人员能够确定具有最佳结果的患者是具有最高水平的microRNA的患者。McCann发现,将microRNA传递给小鼠发育中肿瘤的内皮细胞可显着减少血管数量并减缓肿瘤的整体生长。

科学家还设计了一种凝胶来模拟细胞外基质的支持作用。当被凝胶包封时,细胞可以经历杀死未受保护细胞的过氧化氢引起的氧化应激。凝胶是可生物降解的,在数周内消失。

我们可以将骨骼结构重现到纳米尺度,Bertassoni说。我们的模型经历了与骨骼相同的生物物理形成过程。

研究人员警告说,有障碍阻止他们的工作立即适用于人。治疗乳腺癌并不像给予患者更多这种特定的microRNA那么简单。然而,科学家们很高兴能够阐明癌症利用的血管导向过程,以创造自己的血液供应,并为科学家们提供了抗击该疾病的新线索。

科学家通过将它们注射到具有后肢缺血(腿部受限制的血液流动)的小鼠中来测试包封细胞的效果,这是外周动脉疾病的模型。

在这种钙化环境中,干细胞发育成功能性骨细胞,成骨细胞和骨细胞而不添加任何其他分子,就好像他们知道它们嵌入实际的骨基质中一样。在几天之内,生长的细胞通过其矿化环境中的空间挤压细长的突起,以与相邻细胞连接和通信。骨骼状的工程结构创造了一个微环境,足以提示干细胞,它是时候成熟为骨细胞。

癌症作为一种不愈合的伤口是一个古老的假设麦肯说。但我们已经确定了肿瘤破坏伤口愈合过程以促进生长和发育的新方法。

4周后,植入凝胶内皮细胞的小鼠血管密度最高。小鼠是“裸鼠”,意思是基因免疫缺陷,促进人类细胞的接受。

这是自然的功能,而且它很漂亮,Bertassoni说。所以,我们走得更远,决定尝试使用骨骼脉管系统和神经支配。

科学家发现植入的细胞产生促血管生成和血管生成生长因子。此外,通过凝胶的保护增强并延长了细胞对血管直接作用的能力。为了可视化植入的细胞,它们用红色染料预先标记,而功能性血管通过将绿色染料注入活的动物来标记。植入细胞在10个月时最高程度的并入发生。

添加到混合物中的神经细胞形成了在矿化后持续存在的互连网络。同样地,内皮细胞形成在矿化后保持打开的管网络。

接下来,Lee和Yoon正在试验凝胶封装的淋巴内皮细胞(如2015年科学报告文章中所述)作为潜在的伤口修复辅助剂或治疗淋巴水肿,这是癌症治疗的常见副作用。 Yoon的实验室还在心脏病发作模型中测试了内皮细胞加凝胶的潜在益处。(枫丹白露 207133)

为了测试材料作为疾病模型的有效性,研究人员将他们的工程骨植入实验室小鼠的皮肤下。几天后,实验室制造的血管与小鼠体内的脉管系统相连。当研究人员在附近注射前列腺癌细胞时,他们发现给予矿化骨结构的小鼠的肿瘤生长比使用非矿化对照的小鼠高三倍。

该团队现在正在设计骨髓细胞生长在人造骨周围的工程版本,用作研究血癌的发生和发展的模型,包括各种形式的白血病。此外,他们已经测试了工程骨样材料作为动物模型中受损骨骼的替代品

  • 他们期望在不久的将来报告这些结果。