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新止痛药降低成瘾风险,阻断阿片受体可以减少激素治疗推动的糖摄入增加

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美国科学家发现,沿两条化学途径(其中一条为先前发现的与大脑感觉“痒”相关的途径)激活神经细胞受体与常规使用阿片类药物钝化疼痛的方法相结合,可以改善缓解疼痛的效果。

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新止痛药降低成瘾风险

慢性疼痛不仅仅是伤害。患有疼痛的人经常会感到悲伤,抑郁和嗜睡。这是阿片类药物如此令人上瘾的一个原因

科学家在小鼠中进行了实验,其结果表明,使用化合物联合激活这些受体可以通过减少对阿片类药物的需要量来降低阿片类药物耐受性和副作用的风险,后者是高致瘾性止痛药常见的问题。

雌二醇是一种常用的雌激素疗法。先前的研究发现,用激素治疗的大鼠经历了糖消耗的增加。但根据最新研究,阻断人体的阿片受体可以逆转这种效应。该研究结果将于今天在佛罗里达州奥兰多举行的美国生理学会(APS)年度会议2019年实验生物学会议上公布。

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  • 它们不仅可以减轻疼痛,还可以让人感到欣快。

研究人员在日前出版的《科学—信号》杂志上报告了这一研究成果。

雌二醇是一种天然存在的雌激素和常用药物,用于各种激素治疗,如绝经期激素治疗和节育。该研究小组先前的研究发现,在更年期的大鼠模型中给予雌二醇替代,导致大鼠消耗更多的糖提供的溶液。

在缉毒行动中被收缴的合成阿片类药物——芬太尼 图片来源:CLIFF OWEN/AP PHOTO

如果有可能开发一种止痛药,可以抑制与疼痛相关的负面情绪而不会引起欣快感,该怎么办?华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员朝着这一目标迈出了一步。研究啮齿动物,他们已经证明它们可以阻断大脑中的受体,负责疼痛的情绪成分并恢复动物的动力。他们的研究结果可以为开发新的,不那么令人上瘾的疼痛治疗方法奠定基础。

科学家表示,用于激活上述啮齿类动物研究中的受体MrgC11的对应人类受体药物未被批准用于人体实验。科学家正在与化学家合作开发能够同时靶向人类Mrg受体和阿片受体的新药物。

因为已知阿片类药物系统会导致高度可口的食物过度放纵,研究人员决定研究其在雌二醇对糖摄入量的影响中的作用。将大鼠分配给雌二醇治疗或对照。然后研究人员不断给大鼠注射阻断阿片受体的纳曲酮或盐水。在第二个实验中,研究小组将纳曲酮或DAMGO(一种刺激阿片系统的合成化合物)注射到与奖励相关的大脑区域(伏隔核)。在第一个实验中,纳曲酮治疗逆转了雌二醇相关的糖消耗增加。注射DAMGO刺激了治疗大鼠和对照大鼠的糖摄入量,但雌二醇治疗大鼠的效果小于对照大鼠。

随着阿片类药物危机继续破坏美国社区,科学家和药物公司一直在加速开发更加安全且不那么容易上瘾的止痛药。如今,多个研究团队宣称在设计新的阿片类药物或者替代药物方面取得进展。这些药物看上去能缓解疼痛,但上瘾或者患上阿片类药物诱发的呼吸抑制的风险要小很多。

我们正处于阿片类药物流行期,与阿片类药物相关的兴奋是阿片类药物依赖的主要驱动因素,神经科学和精神病学麻醉学副教授,高级研究员何塞莫伦

康塞普西翁博士说。通过针对疼痛的情绪方面,我们希望减轻疼痛,使患者不会渴望从阿片类药物中获得的情绪高涨。

阿片类止痛药,如吗啡,羟考酮和芬太尼,是脑细胞的靶受体,称为阿片受体。相比之下,华盛顿大学的研究人员研究了kappa阿片受体,它们的运作方式截然不同。激活kappa受体使人感到沮丧,悲伤和无动机。因此,华盛顿大学疼痛中心的Moron-Concepcion和他的同事认为,通过阻断这些受体,它们也可能抑制与疼痛相关的负面情绪。

他们的研究结果于3月13日发表在神经元杂志上。

研究中的一些大鼠用爪子注射了导致持续炎症的物质。为了衡量这种疼痛的情绪影响,研究人员使用了一项有益的任务,在这项任务中,动物可以用糖作为衡量动机的方法。在被教导推动杠杆获取糖之后,大多数老鼠将继续推动。在这些实验中,每当他们想要一粒蔗糖时,动物必须逐渐推动杠杆。

当动物经历疼痛时,他们没有动力去获得奖励,第一作者,麻醉学讲师Nicolas Massaly博士说。对于那些没有从他们通常喜欢的日常活动中获得同样快乐的人来说,痛苦的人往往是一样的。

但是,当发炎的大鼠用化合物治疗大脑中的阿片受体时,动物恢复获得糖的动机,并且像没有发炎的爪子一样频繁地推动杠杆。

此外,研究人员与放射学副教授Kooresh Shoghi博士合作,使用小动物正电子发射断层扫描(PET)成像来评估动物大脑中阿片受体的活性。他们能够证明,当老鼠处于疼痛状态时,他们的阿片受体在大脑的一部分

  • 伏隔核 - 非常活跃,与情绪有关。

研究人员通过阻断一种称为强啡肽的阿片受体的天然刺激物的释放来抑制这种阿片受体活性,这种受体在大脑中产生,有点像运动等活动释放的内啡肽的逆转。

通过阻断强啡肽释放,我们能够恢复动物的动力,尽管事实上我们没有完全消除它们的疼痛,Massaly说。

Masson-Concepcion,Massaly和他们的同事承认这是从啮齿动物到人们的漫长旅程。但是他们已经从人们那里得到了初步的PET数据,这表明它可能会影响kappa阿片受体,并可能预防伴随身体疼痛的悲伤和缺乏动力。他们认为,通过攻击疼痛的情绪特性,在不影响可以保护伤害免受进一步损害的疼痛反应的有用元素的情况下,可以改善疼痛患者的生活质量,而不必使用任何或尽可能多的习惯

  • 形成阿片类药物止痛药。

约翰斯·霍普金斯大学医学院麻醉学和危重病医学与神经病学教授SrinivasaRaja表示:“激活存在于相同感觉神经元中的两种不同受体可能会产生协同作用,因而需要较少的药物就可在动物模型中产生更好的疼痛缓解效果。如果在人类中的测试获得成功,则可以降低产生药物耐受性和上瘾的风险。”

主要作者Kurumi Iida指出,这些研究结果表明雌二醇引起的额外糖摄入可能是由阿片类药物系统介导的。然而,这种现象的潜在行动地点仍然未知。

不过,大多数研究仅在动物身上开展,因此这些实验性化合物在成为获批药物前面临着巨大障碍。不过,它们给研究人员带来了初步希望。“这些研究令人振奋。”斯克里普斯研究所生物化学家Laura Bohn表示,“我们一直有很大的推动力开发非阿片类止痛药,但这真的很难。”

Raja指出,这项新研究建立在该校和其他研究机构几位科学家在几十年研究中观察到的现象的基础上,即痒觉和痛觉之间有一些共同的复杂生物化学和感官特征。

在日前于波士顿举行的美国化学会会议上,加州南旧金山生物科技企业——内克塔治疗公司药物化学部高级总监Neel Anand描述了一种可能派上用场的方法。内克塔开发的药物名为NKTR-181,是羟考酮的一种形式。研究人员将一种被称为聚乙二醇的分子尾巴同其相连。这是一种延长血液中药物生命周期的常见制药策略。Anand报告称,在动物研究中,NKTR-181跨越血脑屏障的速度仅为羟考酮的1/70。同时,NKTR-181触发了更加缓慢的神经递质——多巴胺的释放,而多巴胺能产生更加平稳、持久的疼痛缓解以及更少的精神欢快。很多止痛药会导致和上瘾相关的大脑区域中多巴胺的激增,进而短时间内同时引发强烈的疼痛缓解和精神欢快作用。在对服用NKTR-181的600多名患者开展的临床研究中,内克塔研究人员发现,和服用羟考酮的患者相比,前者表现出更少的上瘾迹象以及副作用。

目前研究中的一种受体——MrgC11——在20年前由约翰斯·霍普金斯大学医学院神经科学教授及霍华德休斯医学研究所研究员XinzhongDong在小鼠感觉神经元中发现,它是一个由50个类似受体组成的家族中的一员。Dong发现MrgC11与小鼠“瘙痒”感知有关,而最近的研究表明它还与疼痛感知有关。

伊利诺伊州生物科技企业——Aptinyx探索性科学部门资深总监Roger Kroes介绍说,完全避免阿片样受体是另一种缓解疼痛且上瘾风险变小的诱人策略。他在美国化学会会议上描述了其公司开发的化合物。这种化合物被称为NYX-2925,能激活帮助强化涉及学习和记忆的神经突触的NMDA受体。尽管急性疼痛并不涉及学习“组件”,但慢性疼痛被认为带来了部分由NMDA受体“策划”的长期神经改变。

受体是细胞表面作为检测环境传感器的一类蛋白质(在该研究中为神经元)。小鼠中的MrgC11受体(人类的对应受体为MrgX1)存在于初级感觉神经元中,这是感知外部世界的第一类神经元。

很多阻止这些受体的著名药物——包括克他命和美沙酮能缓解疼痛并且不像阿片类药物那么容易上瘾。不过,这些化合物会同时打击其他目标并且拥有广泛的副作用。而NYX-2925更具选择性。Kroes报告称,在小鼠和大鼠身上开展的临床前研究中,该化合物减少了疼痛并且导致和学习、记忆相关突触的重构,从而使神经回路避免了习惯于疼痛。

该研究资深及主要作者、该校医学院麻醉学和危重病医学副教授YunGuan说:“我们以前的工作显示,MrgC11在初级感觉神经元中的作用与阿片受体非常类似。而现在我们发现,MrgC11还可以与另一种受体结合,以增强对疼痛的缓解。”

《中国科学报》 (2018-09-06 第2版 国际)

作为疼痛钝化作用的一部分,动物和人类神经元上的疼痛受体倾向于彼此黏附在一起,这可能是为了确保至少一种受体在感觉疼痛时会有反应。

科学家普遍认为,这种受体的“黏性”组合可能是靶向两种受体而不仅是一种受体的实验性止痛药物的理想作用位点。通过激活多个受体,科学家猜测可能会使用更少的药物来减轻疼痛。

在当前的研究中,科学家使用抗体(一种以特异性锁定其他蛋白质的蛋白质)了解MrgC11是否与同样位于初级感觉神经元上的已被深入研究的μ-阿片受体(MOR,常用的阿片类吗啡的目标)黏附在一起。

科学家使用一种检测以确定它们的抗体是否基本上黏附在一起。他们发现,在实验中使用的3只小鼠和3只大鼠体内的数百个神经元中,MrgC11的确在位置上非常接近MOR。此外,他们还发现这两种受体经常混合在一起形成一种被称为异二聚体的复合物。

研究人员表示,通过脊髓液给药,该联合治疗使他们能够使用少于原剂量1/4的吗啡获得相同的疼痛缓解效果。

Guan说:“阿片类药物的局限性之一就是对药物的耐受性。为了获得相同的疼痛缓解效果,医生必须不断提高药物剂量。因此,如果我们能够从较低剂量的药物开始,则可能会延缓其耐受性并减少副作用。”

相关论文信息:DOI:10.1126/scisignal.aao3134