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帕金森氏症的治疗为脑细胞,研究揭示深部脑刺激治疗帕金森氏症原理

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在12月23日的《自然医学》杂志上,一项新研究显示,一种有助于我们睡眠的大脑化合物对缓解帕金森症和其他脑病患者的深层大脑刺激的成功与否至关重要。这项研究显示,一种能够引发睡意的大脑化合物腺苷是深层大脑刺激效果的关键。这种技术用于治疗帕金森症和有严重震颤患者,这种方法还被尝试用于治疗严重抑郁患者。患者通常需要装上一种大脑起博器一种小的移植设备,能够将设计好的电子信号传递到患者大脑的精确位点。这个过程打断异常的神经信号,能够缓解症状。但是有关这个过程如何精确发生还存在争议。罗切斯特大学医学中心的研究人员进行的这项新研究发现了腺苷的一种意外作用和星细胞的新信息。研究人员解释说,至少有十几种有关在进行深层大脑刺激时大脑如何反应的理论,但却没有人真正完全了解这个过程。Nedergaard的研究组证实,DBS中心的电脉冲能够触动设备移植位点附近的星细胞,使其释放ATP,然后ATP降解生产腺苷。额外的腺苷诱导大脑神经元产生异常的信号。研究组还在小鼠中证实,直接注入腺苷能减少异常的大脑信号。他们还证实,当小鼠的腺苷受体被抑制时,DBS不起作用。而且,能抑制腺苷受体的咖啡因类药物孩能够降低DBS的效果。脑深部电刺激术(DBS),又称脑起搏器,在脑内特定的神经核团植入电极,释放高频电刺激,抑制了这些因多巴胺能神经元减少而过度兴奋的神经元的电冲动,减低了其过度兴奋的状态,从而减轻帕金森病症状。治疗缓解帕金森病的三个主要症状:震颤、僵直和运动迟缓,尤其对中线症状有很好的改善作用,如起步和翻身困难等。脑起搏器是一套精致小巧的微电子装置,包括一个脉冲发生器、一根电极和一根延伸导线,这些部件均植入体内。植入体内的部件不会影响病人的日常生活。DBS技术比以往的手术方法有其特点。首先,DBS是可逆的和可调节的。手术不毁损神经核团,只是使其暂时处于电麻痹状态,改善神经功能,神经核团麻痹的程度、范围可通过设定脑深部电极的电流、电压、频率及电极位置等多个因素来调节。在术后漫长日子里,还可随病情变化而不断调节,可以长期控制不断发展变化的帕金森病症状。其次,DBS是可体验的。手术植入电极后,可通过临时刺激的方法,给病人和家属有几天的适应、体验和观察的时间,再决定最终和最佳的手术方案。减少以往手术由于患者紧张等因素造成疗效判断不准确的现象。再次,DBS是可发展的。手术保留正常脑组织的神经功能,为以后可能出现的新方法创造条件,也就保留了患者获得新生的权利和希望。最后,DBS是双侧的。帕金森病患者的双侧都会受到影响,但毁损双侧苍白球或丘脑,容易出现严重的并发症。而DBS则很少出现副作用,这是病人乐于接受的重要原因。正由于上述优点,在美国、加拿大和欧洲等发达国家,已经很少人去做毁损术,接受脑起搏器治疗的帕金森病患者越来越多,在国内,也已经治疗了相当多的病例。,doi:10.1038/nm1693,Lane Bekar,Maiken Nedergaard)更多阅读《自然医学》发表论文摘要

近年来,一种被称为“深度脑刺激”(Deep brain stimulation, DBS)的技术受到越来越多人的关注。DBS技术是一种对大脑进行可逆性调控的手段,它通过手术将电极植入到大脑特定脑区,发送一定频率的电脉冲,对异常的大脑放电进行调控,从而达到改善或治疗疾病的目的。由于DBS的整个系统包括电极、脉冲发生器和导线,和心脏起搏器类似,因此DBS又被称为“脑起搏器”。

研究揭示深部脑刺激治疗帕金森氏症原理

科学家们已经获得了一项关于帕金森病治疗(称为深部脑刺激)如何帮助解决症状的线索。

今年年初,有多家媒体报道深圳市二医院为一名患有“音乐家手”病症的病人实施了“脑深部电刺激术”,患者边弹吉他边做脑部手术,引发网友热议。故事的主人公李先生是一名退休警察,20多年前,他在大学主修吉他,后因患上“局灶性肌张力障碍”, 不得不放下心爱的吉他。该病的症状是在重复一项平时极为熟练的动作时亦会肌肉僵硬,无法完成动作。由于这种疾病往往出现在演奏家身上,也被业内人士称为“音乐家杀手”。深圳市二医院的医生在了解他的病情后决定为其实施DBS手术,在他的左脑丘脑腹中间核埋入类似于脑起搏器的一根微电极,通过电刺激的方式来恢复病人的脑功能。手术“立竿见影”,在意识清醒的状态下,躺在手术台上的李先生惊喜地发现,他原本僵硬的右手手指变得灵活起来。

对帕金森氏症患者而言,深部脑刺激或通过减少其大脑区域之间异常强烈的共激活现象的方式而产生作用的,这是在线发表于《自然神经科学》上的一项研究的结论。这或许能解释为何DBS对帕金森氏症运动障碍是一种有效的治疗手段。

伦敦帝国理工学院的研究人员进行的早期研究表明,这种治疗可以增加脑细胞电池的数量和强度,称为线粒体。这些电池反过来为脑细胞提供电力,这可能有助于减少运动和震颤的问题。

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DBS是一种外科治疗手段,通过将电极植入大脑中产生电脉冲。对大脑特定区域实施精确时间的电流刺激能够治疗神经异常活动且立刻见效。但是,DBS是通过何种方式缓解帕金森氏症患者的运动障碍症状则一直是个未知。

深部脑刺激是一种用于晚期帕金森病的治疗方法,包括手术将细线(称为电极)植入大脑。这些电线将小电脉冲输送到头部,这有助于减少缓慢移动,震颤和僵硬。

图1.李先生在手术中弹奏吉他

Coralie de Hemptinne等人对23位帕金森氏症患者在接受DBS电极植入手术的过程中实施了神经活动的全程监测。他们发现,当实施DBS手术时,大脑区域相互交流的方式和时间都有所减少,这种解偶联现象发生在那些负责下达身体运动指令的特定大脑区域中。接着,那些解偶联的大脑区域将参与到任务相关的运动中,解偶联程度与DBS治疗效果的程度有关。

然而,科学家一直不确定每年约300名患者的治疗方法是如何解决帕金森病的症状。来自伦敦帝国理工学院医学系的研究报告的高级作者Kambiz Alavian博士说:深度脑刺激已被成功用于治疗帕金森症超过20年,并且一旦药物不再控制其症状,通常会向患者提供。

对李先生采用的DBS手术,其过程相对比较复杂,主要可以分为两个步骤,一是确定靶点脑区的立体坐标,二是进行DBS手术。

研究人员认为,这些发现或能应用于未来临床研究中,以便开发出智能DBS设备,按需监测大脑活动并进行刺激作用。由于DBS也用来治疗其他严重神经性疾病比如慢性疼痛和抑郁症,该项新研究也为DBS修复其他疾病中的正常神经活动提供了原理参考。

尽管治疗取得了成功,但我们仍然不知道如何向脑细胞输送电脉冲产生这些有益效果。尽管处于早期阶段,我们的研究结果表明,电脉冲可以增强脑细胞中的电池。这可能为探索如何通过非手术治疗复制这种细胞的能量开辟了道路,而无需在大脑中植入电极。

确定靶点的坐标需要在患者头部安装金属定向头架,固定好后,通过核磁共振技术对患者的大脑进行成像,得到头架的位置和患者的大脑三维结构图,再对图像进行一定的处理和计算就可以得到目标靶点的立体坐标,即电极放置的位置。DBS手术中使用的电极非常细,通常只有1.3毫米左右,细的电极可以尽量减少植入过程中对其他脑区的损伤,并且方便精确植入目标核团。

帕金森病在英国影响了约127,000人,导致黑质区域的脑细胞逐渐丧失。这导致称为多巴胺的脑化学物质的减少,这对控制运动至关重要。结果,该病症引发诸如震颤和缓慢运动的症状。

模拟好电极插入的路径后,就可以开始进行手术了。首先对患者头部进行消毒和局部麻醉,用颅钻在颅骨上钻出硬币大小的小孔,将电极从小孔插入。为防止电极插入对大脑其它功能造成损害,在电极安放好后,医生会唤醒麻醉中的病人,进行效果测试,比如做一些简单的动作和计算等。测试过程中,患者随时反馈电刺激时的感受,通过不断地调整电极位置和刺激的强度,最终找到对症状改善最明显的刺激靶点和刺激强度。所以在李先生的手术过程中,当电极插入指定坐标后,医生将其从麻醉中唤醒,李先生需要在意识清醒的状态下弹奏吉他,以便和手术前拍摄的弹奏画面进行对比,查看改善效果,并确保手术没有影响大脑其他功能。

这种情况的最初原因尚不清楚,但最近的研究表明,患者黑质中的脑细胞线粒体较少

如果测试中患者症状得到明显改善,就可以进行其他装置的植入了,主要包括将脉冲发生器植入锁骨附近皮下,脉冲发生器通过皮下导线与电极相连。手术后,病人自己通过程控仪可以监控电池的电量情况和开关状态,医生也可以对其进行远程随访,监控伤口愈合程度和治疗效果,同时也可以根据病人的病情和反应调整设置合适的刺激参数。

  • 微小的能量产生结构使细胞保持活力。

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在FASEB期刊上发表的最新一项试验中,科学家研究了三名患有帕金森病并已接受深部脑刺激(DBS)的死者患者的脑细胞,四名患有帕金森病但未接受过DBS的已故患者和三名已死亡的人。没有帕金森氏症。

图2.模拟电极插入位点

所有的大脑都来自伦敦帝国理工学院的帕金森英国脑库。研究小组发现,与没有接受治疗的患者相比,接受深部脑刺激的人的脑细胞具有更多的线粒体。DBS患者的线粒体也大于未接受治疗的患者,表明他们可能产生更多的能量。

以上通过DBS技术对李先生的局部性肌张力障碍进行治疗是临床上DBS应用的一个非典型案例,在中国是第一例,世界第七例。目前临床上应用最广泛的是用DBS治疗中晚期帕金森病患者。

科学家们强调了这项研究只使用了少量大脑样本的事实,但现在希望开始进行更大规模的研究。这些类型的研究很难进行,因为它们只能在病人去世后才能进行。没有帕金森氏症的英国脑库

最终受帕金森病影响的人选择在死后捐献他们的大脑,我们将无法进行这些重要的研究。我们现在希望进行更大规模的研究,以探索可以保留脑细胞线粒体的新疗法。最终的目标是让细胞保持更长时间的通电状态,以及帕金森病的症状。

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病,该病的患者运动功能失调,表现出震颤、肌强直、面具脸、短促步态等症状,平均发病年龄约60岁。15年前,我国的帕金森病患者就达到170万,55岁以上的人患病率约为1%,据估算,我国每年的新增患者达10万人之众。帕金森病病虽然无法治愈,但是通过积极治疗,可以很好地控制病情,改善患者生活质量。

帕金森病是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡导致的,临床上,早期帕金森病患者通过服用左旋多巴胺治疗。然而对部分患者而言,药物治疗的蜜月期很快就会过去,此时的最佳疗法是DBS。

DBS控制帕金森病症状的效果已在世界范围内得到普遍证实,截至2013年,全世界已经有超过60000人接受了DBS治疗。

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图3.帕金森病的典型症状

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图4.DBS系统在体内植入位置

除了治疗肌张力障碍和帕金森病,临床上还在尝试用DBS帮助脑损伤患者恢复意识。另外用DBS治疗精神障碍的研究也越来越多,比如抑郁症、强迫症、厌食症等,但是由于个体差异大、常伴有并发症等原因,手术治疗的效果还有待评估。

与传统的永久性的不可调节和不可逆的大脑治疗方法相比,DBS技术实现了对大脑的可逆性调控,因此具有明显的优势。除了对大脑结构破坏小,可逆安全,DBS还可以随着病人病情的进展进行长期调控。但是DBS手术过程复杂,需要经验丰富的外科医生。有高血压、老年痴呆等并发症的患者通常也不建议进行DBS治疗。

在发达国家,DBS已成为一种常规手术,但在我国由于手术费用昂贵,一台手术的全部费用在20-30万左右,让很多人望而却步,因此DBS往往是患者最后的“救命稻草”。